---
title: "Униполярная депрессия у взрослых — лечение литием"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Униполярная депрессия у взрослых — лечение литием


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Автор:Майкл Гитлин, доктор медицины Редактор раздела:Питер П. Рой-Бирн, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы действует до: ВВЕДЕНИЕ —

Литий в основном используется для лечения биполярного расстройства, которое характеризуется повторяющимися эпизодами депрессии, мании и гипомании. Однако литий также используется как дополнительный препарат у пациентов, которые недостаточно реагировали на антидепрессант для лечения униполярной депрессии (то есть депрессии без пожизненной истории мании или гипомании) [1,2]. Кроме того, литий используется как монотерапия для лечения острых эпизодов униполярной депрессии и поддерживающее лечение для предотвращения рецидивов униполярной депрессии.

Литий впервые был использован психиатрами в середине XIX века [3]. Первое контролируемое исследование лития при униполярной депрессии состоялось в 1968 году.

В этой теме рассматривается применение лития в качестве дополнительного лечения и монотерапии при острых эпизодах и поддерживающем лечении униполярной депрессии. Депрессия, устойчивая к лечению, и использование лития для лечения биполярного расстройства обсуждаются отдельно. (См.  разделы «Устойчивое к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых» и  «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел о «Литий».)

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ЛИТИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИИ, УСТОЙЧИВОЙ К ЛЕЧЕНИЮ —

Самое распространённое применение лития у пациентов с униполярной депрессией — усиление антидепрессанта, который недостаточно эффективно лечит депрессивный синдром. Литий или альтернативный асъюнктив часто необходимы, поскольку ремиссия при монотерапии антидепрессантами наблюдается только у 28–47 процентов пациентов, даже при оптимальном исследовании [4-6]. Обычно считается, что аугментация более эффективна для пациентов с частичным ответом на монотерапию антидепрессантами, по сравнению с теми, у кого вовсе не реагирует, но это не подтверждено [7].

Эффективность — результаты высококачественных исследований последовательно подтверждают использование дополнительного лития для пациентов с острой депрессией, которые не полностью реагируют на антидепрессант [8]. Например, четыре метаанализа рандомизированных исследований сравнивали литий с плацебо как дополнение к антидепрессантам у пациентов с резистентной к лечению депрессией (объединённые размеры выборок варьировались примерно от 250 до 650) [9-12]. Литий обычно вводили в дозе 800 или 900 мг/день в исследованиях, дливших в среднем три недели. Результаты мета-анализа включали следующее:

●Реакция (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) обычно в три раза чаще проявлялась при приёме дополнительного лития , чем при плацебо (коэффициент вероятностей 3) [9-11].

●Литий давал на один ответ больше, чем плацебо, на каждые пять пациентов с каждой схемой (для лечения требуется пятеро) [9,12].

●Анализ подгрупп показал, что литий эффективен для усиления как антидепрессантов первого поколения (например, трициклики), так и антидепрессантов второго поколения (например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС]) [9].

●Переносимость варьировалась в разных исследованиях, поэтому прекращение лечения из-за побочных эффектов было следующим:

•Сопоставимо с литием и плацебо [9]

•С литием выше, чем с плацебо (коэффициент шансов 2) [10]

Нет установленных предикторов реакции на адъюнктивный литий у пациентов с униполярной депрессией. Одно исследование предполагает более устойчивый ответ на адъюнктивный литий у гериатрических пациентов по сравнению с негериатрическими депрессиями [13]. Хотя обычно считается, что адъюнктивный литий одинаково эффективен со всеми антидепрессантами, одно небольшое исследование показывает, что литий эффективнее при добавлении к венлафаксину, а не имипрамину [14].

Аугментация лития может снизить риск завершения суицида у пациентов с униполярной депрессией. (См.  раздел «Суицидальные мысли и поведение у взрослых», раздел «Фармакотерапия».)

В сравнении с другими препаратами — лишь несколько рандомизированных исследований сравнивали эффективность лития с другими препаратами для усиления антидепрессанта, который недостаточно лечил депрессивный синдром. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что литий сопоставим с T3 (трийодотиронином) или вторым антидепрессантом.

Другие препараты используются чаще, чем литий в качестве дополнения, несмотря на убедительные доказательства в пользу адъюнктивного лития. Исследование изучало базу данных аптек, включающую почти 250 000 пациентов с униполярной депрессией, и показало, что больше пациентов получили второй антидепрессант, антипсихотик или противосудорожный препарат в качестве дополнения по сравнению с литием (10,9 против 7,3 против 3,7 против 0,5 процента всех пациентов) [15]. Это может отражать восприятие, что литий часто вызывает побочные эффекты и долгосрочную токсичность. Кроме того, клиницисты должны контролировать уровень лития в сыворотке, анализы функции почек и функции щитовидной железы. (См.  «Почечная токсичность лития» и  «Литий и щитовидная железа».)

Использование антипсихотиков второго поколения в качестве дополнительной терапии для лечения униполярной, непсихотической большой депрессии, которая не реагирует на антидепрессант, обсуждается отдельно. (См.  «Униполярная депрессия у взрослых: лечение антипсихотиками второго поколения».)

Трийодотиронин (T3) — Два рандомизированных исследования показали, что литий сопоставим с трийодотиреонином (T3) для усиления трициклического антидепрессанта, циталопрама, сертралина, бупропиона или венлафаксина у пациентовБольшая униполярная депрессия [16,17]. В одном исследовании сравнивали литий, Т3 и плацебо у 50 пациентов, которые не реагировали на дезипрамин или имипрамин , и показало, что ответ (улучшение по исходной шкале оценки депрессии ≥ 50 процентов) наблюдался у значительно большего числа пациентов, получавших адъюнктивный литий или Т3, по сравнению с плацебо (53 и 59 против 19 процентов); существенной разницы между литием и T3 не было выявлено [17]. Второе исследование было с открытой маркировкой и сравнивало литий с Т3 у 73 пациентов, которые проспективно не прошли монотерапию антидепрессантами; не было заметно значимой разницы в доле пациентов, которые отпускали адъюнктивный литий или Т3 (16 против 25 процентов), а также во времени до ремиссии не было выявлено [16]. Однако отмена лечения из-за побочных эффектов была значительно выше у пациентов, получавших литий по сравнению с пациентами с Т3 (23 против 10 процентов).

Отдельное обсуждение использования T3 в качестве дополнительной терапии для лечения униполярной, непсихотической большой депрессии, которая не реагирует на антидепрессант. (См.  «Униполярная депрессия у взрослых: усиление антидепрессантов гормоном щитовидной железы».)

Антидепрессанты — Для пациентов с униполярной большой депрессией неясно, сопоставимо ли дополнительное лечение литием или хуже, чем дополнительное лечение вторым антидепрессантом из-за ограниченных доказательств:

●Два рандомизированных исследования показали, что низкие дозы лития (300–600 мг в день) сопоставим с низкодозированным дезипрамином (25–50 мг в день) в качестве дополнения [18,19]. В каждом исследовании пациентам с частичным или отсутствующим ответом на восемь недель лечения флуоксетином (20 мг в день) были назначены на литий с флуоксетином или на дезипрамин плюс флуоксетин на четыре недели. Доля пациентов, получивших ремиментацию в двух исследованиях, была схожа в группах, получавших аугментацию литием, по сравнению с группами, получившими аугментацию дезипрамином (29 и 24 против 25 и 29 процентов). Исследования, сравнивающие терапевтические дозы этих препаратов, не проводились.

●10-недельное рандомизированное исследование с открытой маркировкой сравнивало дополнительный литий с циталопрамом у пациентов (n = 104), которые не отреагировали на первоначальное лечение имипрамином [20]. Уровень литиевой сыворотки составлял 0,6–0,8 мэкв/л, а циталопрам был постепенно постепенен до 30 мг/день. Ремиссия наблюдалась у меньшего числа пациентов, получавших литий, чем циталопрама (21 против 40 процентов).

Дозировка и уровень сыворотки — Рекомендуем врачам изначально назначать дополнительное лития 300 или 600 мг один раз в день. Дозу следует увеличивать каждые один-пять дней в зависимости от того, насколько хорошо она переносится, до конечной целевой дозы от 600 до 1200 мг в день или дозы, достаточной для достижения 12-часового уровня сыворотки 0,6–0,9 мэкв/л (0,6–0,9 ммоль/л) [21-23].

В одном исследовании сравнивали литий 750 мг в день с 250 мг в день в качестве дополнительного лечения у 34 пациентов с униполярной большой депрессией, которые не реагировали на лечение трициклическим антидепрессантом [24]. Значительно больше пациентов ответили (снижение балла по шкале оценки депрессии на 50 процентов и более) с 750 мг в день (44 против 18 процентов).

Мета-анализ девяти контролируемых исследований (234 пациента) не выявил доказательств связи дозы с ответом выше 800 мг в сутки [25]. Второй мета-анализ 10 контролируемых исследований (269 пациентов) показал, что аугментация литием была значительно эффективнее по сравнению с плацебо, при этом литий обычно назначали в дозе 900 мг/сутки [8]. Уровень сыворотки обычно варьировался от 0,6 до 1,0 мэкв/л (0,6–1,0 ммоль/л). В последующем контролируемом исследовании адъюнктивный литий начинали с дозы 225 или 450 мг в день в течение недели и повышали до целевой дозы 900 мг в день; окончательная средняя суточная доза составляла 860 мг, а медианный уровень в сыворотке — 0,6 мэкв/л (0,6 ммоль/л) [16].

Продолжительность — Мы рекомендуем клиницистам назначать дополнительный литий не менее четырёх недель, прежде чем решать, насколько он полезен [14,21]. Ремиссия может наступить уже через неделю.

Доказательства, связанные с продолжительностью адекватного исследования дополнительного лития , включают обзор 27 открытых исследований или рандомизированных исследований (803 пациента с депрессией, >90 процентов униполярных), в котором оценивалось, что 50 процентов пациентов отреагировали в течение двух-шести недель после увеличения лития [26,27]. В мета-анализе, включавшем 12 рандомизированных исследований (n = 541 пациент с депрессией), средняя продолжительность лечения составила четыре недели [11]. В одном исследовании пациентов с униполярной большой депрессией лечили адъюнктивный литий до 14 недель и в среднем девять недель [16]. Среди девяти пациентов, которые в итоге были выведены:

●Два пациента были ремитированы после двух недель лечения

●Три через 3–4 недели

●Один через 5–6 недель

●Один через 7–12 недель

●Два после 13–14 недель

Другое исследование показало, что шкалы оценки депрессии начали снижаться уже на первой неделе лечения дополнительным литием и постепенно снижались в течение шести недель лечения [24].

Пациенты, реагирующие на аугментацию лития , должны оставаться на комбинации литий-антидепрессант не менее одного года [26,28]. Крупнейшее контролируемое исследование, изучавшее эту проблему, включало 29 пациентов с униполярной большой депрессией, которые изначально не реагировали на монотерапию антидепрессантами (преимущественно трициклики), но впоследствии ремиминировали с помощью адъюнктивного лития [29]. Все пациенты продолжали принимать антидепрессанты и были случайным образом распределены для продолжения приёма дополнительного лития или получения плацебо в течение четырёх месяцев. Рецидивы наблюдались значительно меньше пациентов, получавших литий по сравнению с плацебо (0 против 46 процентов). После этого 14 пациентов, получивших литий плюс антидепрессант, постепенно отказались от всех препаратов, что привело к рецидиву депрессии у пяти пациентов в течение шести месяцев наблюдения [30].

Противопоказания — Литий противопоказан пациентам с:

●Значительное нарушение почек

●Истощение натрия

●Обезвоживание

●Значимые сердечно-сосудистые заболевания

Противопоказания и меры предосторожности обсуждаются более подробно в других местах. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Литий».)

Взаимодействия лекарств — литий взаимодействует со многими препаратами. Препараты, снижающие выведение лития из почек и особенно склонные к повышению уровня сыворотки с возможной токсичностью, включают:

●Тиазидные диуретики

●Нестероидные противовоспалительные препараты

●Ингибиторы ангиотензин-превращающих ферменты

Взаимодействия лекарств с литием обсуждаются более подробно в других источниках. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Литий».)

Лабораторный мониторинг — Клиницисты должны контролировать уровень лития в сыворотке, анализы функции почек и функции щитовидной железы. Лабораторный мониторинг обсуждается в других местах. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых и литий: фармакология, введение и управление побочных эффектов», раздел «Лабораторные анализы и мониторинг».)

Побочные эффекты при увеличении лития — Сочетание лития и антидепрессанта часто хорошо переносимо. Хотя большинство контролируемых исследований изучали литиевое усиление трициклических антидепрессантов, существует больше информации о побочных эффектах, возникающих при увеличении СИОЗС литием.

Острые побочные эффекты аугментации лития рассматриваются здесь. Побочные эффекты монотерапии литием и долгосрочная токсичность обсуждаются в других местах. (См.  разделы «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», разделы «Литий »,  «Почечная токсичность лития» и  «Литий и щитовидная железа».)

В дополнение к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина — Наблюдательное исследование сравнило 110 пациентов, получавших монотерапию флуоксетином , с группой из 110 пациентов, получавших флуоксетин плюс литий , и не выявило значимых различий в числе и типах побочных эффектов в течение семи недель лечения [31]. Кроме того, анализ отчетов с общим числом 503 пациентов, лечившихся литием и СИОЗС, показал, что ни один из них не испытал серьёзных или угрожающих жизни нежелательных эффектов [32]. Побочные эффекты, которые чаще всего возникают при увеличении СИОЗС литием: [18,31,32]:

●Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, диарея)

●Седация

●Дрожь

●Тревога и нервозность

●Бессонница

●Головная боль

●Сухость во рту

Добавление к трициклическим и тетрациклическим препаратам — Побочные эффекты, которые чаще всего возникают при литиевом усилении циклического антидепрессанта, следуют [33]:

●Тошнота

●Дрожь

●Полиурия

●Сухость во рту

Механизм действия — Польза аугментации литием для лечения униполярной большой депрессии может быть связана с синергией между литием и антидепрессантом или с антидепрессантным эффектом самого лития [34]. В любом случае механизм действия неясен. Большинство гипотез предполагают, что литий усиливает серотонинергическую функцию [28]. Фармакогенетические исследования свидетельствуют о задействии нескольких однонуклеотидных полиморфизмов [34].

ЛИТИЙ-МОНОТЕРАПИЯ ПРИ ОСТРОЙ ДЕПРЕССИИ —

Литиевая монотерапия может эффективно лечить острую униполярную депрессию, но доказательств для антидепрессантов гораздо меньше, чем в отношении антидепрессантов [35-37]. Мы не используем литий как первое, второе или третье лечение при острой униполярной депрессии. Когда литий используется для лечения острой депрессии, мы рекомендуем назначить его для достижения уровня сыворотки 0,6–1,2 мэкв/л (0,6–1,2 ммоль/л) на основе нашего клинического опыта.

Доказательства применения лития при острой униполярной депрессии включают следующее:

●Шестинедельное контролируемое исследование назначило 27 пациентов с тяжелой депрессией литий или плацебо. Меньше пациентов, получивших литий, отключилось из исследования из-за неудач лечения, а среди оставшихся в исследовании баллы оценки депрессии были ниже на четвёртой и пятой неделях у пациентов, получавших литий, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [35].

●Мета-анализ четырёх контролируемых исследований, в которых 148 пациентов проходили лечение в течение трёх недель либо литием в сыворотке с уровнем 0,4–1,5 мэкв/л (0,4–1,5 ммоль/л), либо антидепрессантами, показал умеренный клинический эффект в пользу лития [36]. Последующее рандомизированное исследование сравнило литий с кломипрамином у пациентов с депрессией и показало, что эффективность сопоставима [37]. Однако отсутствие группы плацебо усложняет интерпретацию наблюдаемых в этих исследованиях эффектов лечения. Кроме того, ни одно рандомизированное исследование не сравнивало литий с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина-норадреналина, миртазапином или бупропион для лечения острой униполярной депрессии.

Нет установленных предикторов острого антидепрессантного эффекта лития. Литий может быть более эффективен при биполярной депрессии по сравнению с униполярной, поэтому семейная история биполярной депрессии может предсказывать лучший результат эффективности лития при острой униполярной депрессии [38,39].

Однако повторяющийся или цикличный характер расстройства настроения может быть связан с положительной реакцией на литий, а не с полярностью. В проспективном наблюдательном исследовании 30 пациентов с острой униполярной большой депрессией, лечившихся в течение четырёх недель, ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов с рецидивирующим эпизодом, чем у пациентов с первым эпизодом в жизни (15 из 22 против 0 из 8 пациентов [68 против 0 процентов]) [40].

ЛИТИЙ-МОНОТЕРАПИЯ КАК ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ —

Литий предотвращает рецидив униполярной депрессии.

Три метаанализа рандомизированных исследований показали, что монотерапия литием более эффективна, чем плацебо в качестве поддерживающего лечения:

●Один метаанализ восьми исследований (263 пациента с униполярной депрессией) показал, что рецидивы депрессии наблюдаются у меньшего числа пациентов, получавших литий по сравнению с пациентами, получающими плацебо (34 против 67 процентов) [36].

●Последующий мета-анализ девяти исследований (229 пациентов с униполярной депрессией) также показал, что рецидивы депрессии наблюдались у меньшего числа пациентов, получавших литий по сравнению с плацебо (36 против 75 процентов) [41].

●В третьем мета-анализе, включавшем семь исследований, продолжавшихся от 15 до 112 недель (n = 233 пациента с униполярной большой депрессией), вероятность остаться эвтимической с помощью лития была выше, чем при плацебо (коэффициент шансов 4,5, 95% ДИ 1,4-14,5) [11].

Три мета-анализа сравнивали эффективность монотерапии литием с антидепрессантом в качестве поддерживающего лечения:

●Один метаанализ семи рандомизированных исследований (298 пациентов с униполярной депрессией) показал, что рецидив депрессии наблюдался у примерно такого же числа пациентов, получавших литий по сравнению с пациентами, получающими трициклический антидепрессант (48 против 56 процентов) [36].

●Последующий мета-анализ восьми исследований (475 пациентов, большинство из которых имели униполярную депрессию) также сравнил эффективность лития с антидепрессантами в предотвращении рецидива [42]. Один анализ, определяющий рецидив как госпитализацию (три исследования с 152 пациентами), показал, что рецидивы депрессии наблюдаются значительно меньше пациентов, получавших литий по сравнению с антидепрессантами (7 против 22 процентов). Анализы с разными определениями рецидива показали, что частота рецидивов сопоставимая у пациентов, получавших литий, и у пациентов, получавших антидепрессанты. Кроме того, не было выявлено значимых различий между литием и антидепрессантами в общем уровне отброса (как показатель общей приемлемости лечения), отбросе из-за побочных эффектов и количестве пациентов, сообщавших хотя бы об одном побочном эффекте. Отсутствие группы плацебо затрудняет интерпретацию наблюдаемых в этих исследованиях эффектов лечения.

●В третьем мета-анализе, включавшем пять исследований, продолжавшихся от 56 до 130 недель (n = 224 пациента с униполярной большой депрессией), вероятность сохранения эвтимии была сопоставимой у пациентов, принимавших литий или антидепрессанты (коэффициент шансов 2,2, 95% ДИ 0,7-7,1) [11].

Использование лития для предотвращения рецидивов униполярной депрессии соответствует Практическим рекомендациям Американской психиатрической ассоциации по большому депрессивному расстройству [43] и рекомендациям по лечению Британской ассоциации психофармакологии [44].

Основываясь на уровнях сыворотки, используемых в рандомизированных исследованиях, и нашего клинического опыта, мы рекомендуем клиницистам назначать литий для достижения уровня в сыворотке 0,6–1,2 мэкв/л (0,6–1,2 ммоль/л). Нет установленных факторов, предсказывающих реакцию на поддерживающее лечение с помощью монотерапии литием.

ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ САМОУБИЙСТВА —

Литий может снижать риск суицида у пациентов с расстройствами настроения, включая рецидивирующее униполярное большое депрессию. (См.  раздел «Суицидальные мысли и поведение у взрослых», раздел «Фармакотерапия».)

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: депрессивные расстройства».)

РЕЗЮМЕ

●******Дополнительный литий**** для лечения резистентной к лечению депрессии** – Литий превосходит плацебо как дополнение к антидепрессанту, который недостаточно лечит депрессивный синдром. Врачи должны изначально назначить дополнительный литий 300 мг в день или 300 мг дважды в день. Дозу следует увеличивать каждые один-два дня в зависимости от того, насколько хорошо она переносится, до конечной целевой дозы 900 мг в день или дозы для достижения 12-часового уровня сыворотки 0,6–0,9 мэкв/л (0,6–0,9 ммоль/л).

Лишь немногие контролируемые исследования сравнивали эффективность лития с другими препаратами для усиления антидепрессанта, который недостаточно лечил депрессивный синдром, но ограниченные данные показывают, что литий сопоставим с Т3 (трийодотиронином) или вторым антидепрессантом. (См. выше «Дополнительный литий для депрессии, устойчивой к лечению» выше.)

●**Монотерапия литием**** **

• **Острая депрессия** – Литиевая монотерапия может эффективно лечить острую униполярную депрессию, но доказательств ограничены. (См. выше статью «Монотерапия литием при острой депрессии».)

• **Поддерживающая обработка** –Литиевая монотерапия предотвращает повторяющиеся эпизоды униполярной депрессии. Для поддержания литием обычно требуется уровень сыворотки от 0,6 до 1,2 мэкв/л (0,6–1,2 ммоль/л). (См. выше «Литий-монотерапия как поддерживающее лечение».)

●**Профилактика суицида** — литий может снизить риск суицида у пациентов с рецидивирующей униполярной большой депрессией. (См.  раздел «Суицидальные мысли и поведение у взрослых», раздел «Фармакотерапия».)

# ССЫЛКИ

* Де Монтиньи С, Грюнберг Ф, Майер А, Дешен Дж.П. Литий вызывает быстрое облегчение депрессии у трициклических антидепрессантов, не реагирующих препаратов. Br J Psychiatry 1981; 138:252.
* Lam RW, Kennedy SH, Adams C и др. Канадская сеть по лечению настроения и тревожности (CANMAT) 2023 Обновление клинических рекомендаций по лечению большого депрессивного расстройства у взрослых: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023: Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du dépressif majeur chez les adultes. Can J Psychiatry 2024; 69:641.
* Короче E. История терапии литием. Биполярный дисорд, 2009; 11 Suppl 2:4.
* Триведи М.Х., Раш А.Дж., Вишневски С.Р. и др. Оценка результатов с помощью циталопрама при депрессии с использованием измерительной терапии в STAR*D: последствия для клинической практики. Am J Psychiatry 2006; 163:28.
* Тейс М.Э., Хэйт Б.Р.Р., Ричард Н и др. Показатели ремиссии после терапии антидепрессантами бупропионом или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина: метаанализ оригинальных данных из 7 рандомизированных контролируемых исследований. J Clin Psychiatry 2005; 66:974.
* Тейс М.Э., Ниренберг А.А., Врайланд П., и др. Ремиссия с миртазапином и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина: мета-анализ данных отдельных пациентов из 15 контролируемых исследований острой фазы лечения большой депрессии. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25:189.
* Хиршфельд Р.М., Монтгомери С.А., Агулья Э., и др. Частичный ответ и отсутствие ответа на антидепрессантную терапию: современные подходы и варианты лечения. J Clin Psychiatry 2002; 63:826.
* Crossley NA, Bauer M. Ускорение и усиление антидепрессантов литием при депрессивных расстройствах: два метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. J Clin Psychiatry 2007; 68:935.
* Нельсон Дж.С., Бауманн П., Делукки К., и др. Систематический обзор и мета-анализ литиевого усиления трициклических и антидепрессантов второго поколения при большой депрессии. J Disord Affect 2014; 168:269.
* Чжоу С, Равиндран А.В., Цинь Б и др. Сравнительная эффективность, приемлемость и переносимость аугментационных средств при депрессии, устойчивой к лечению: систематический обзор и сетевой метаанализ. J Clin Psychiatry 2015; 76:e487.
* Ундурага Дж, Сим К, Тондо Л. и др. Лечение литием при униполярном большом депрессивном расстройстве: Систематический обзор. J Psychopharmacol 2019; 33:167.
* Васкес Г.Х., Бахджи А., Ундуррага Дж и др. Эффективность и переносимость комбинированных методов лечения при большой депрессии: антидепрессанты плюс антипсихотики второго поколения против эскетамина против лития. J Psychopharmacol 2021; 35:890.
* Buspavanich P, Behr J, Stamm T и др. Ответ на лечение аугментацией лития у пожилых пациентов по сравнению с негериатрическими пациентами с депрессией, устойчивой к лечению. J Disord Affect 2019; 251:136.
* Вермейден М., Камперман А.М., Хоогендейк В.Дж.Г. и др. Рандомизированное клиническое исследование, сравнивающее две двухфазные стратегии лечения для стационарных пациентов с тяжёлой депрессией. Acta Psychiatr Scand 2017; 136:118.
* Валенштейн М., Маккарти Дж.Ф., Остин К.Л. и др. Что случилось с литием? Усиление антидепрессантов в клинических условиях. Am J Psychiatry 2006; 163:1219.
* Ниренберг А.А., Фава М., Триведи М.Х. и др. Сравнение аугментации лития и T(3) после двух неудачных медикаментозных методов лечения депрессии: отчет STAR*D. Am J Psychiatry 2006; 163:1519.
* Джоффе RT, Сингер W, Левитт AJ, Макдональд C. Плацебо-контролируемое сравнение аугментации трициклических антидепрессантов литием и трийодотиронином при униполярной рефрактерной депрессии. Главная психиатрия, 1993; 50:387.
* Фава М, Альперт Дж, Ниренберг А. и др. Двойное слепое исследование высокодозного флуоксетина по сравнению с литием или дезипрамином аугментации флуоксетина у частичных и нереагирующих на флуоксетин. J Clin Psychopharmacol 2002; 22:379.
* Фава М., Розенбаум Дж.Ф., МакГрат П.Дж. и др. Литиевое и трициклическое усиление лечения флуоксетина при резистентной большой депрессии: двойное слепое, контролируемое исследование. Am J Psychiatry 1994; 151:1372.
* Navarro V, Boulahfa I, Obach A и др. Аугментация лития против комбинации циталопрама при имипрамин-резистентной большой депрессии: 10-недельное рандомизированное открытое исследование. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:254.
* Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS и др. Канадская сеть по лечению настроения и тревожности (CANMAT) 2016 Клинические рекомендации по лечению взрослых с большим депрессивным расстройством: раздел 3. Фармакологические методы. Can J Psychiatry 2016; 61:540.
* Рабочая группа по управлению большими депрессивными расстройствами. Руководство по клинической практике VA/DoD: Управление большим депрессивным расстройством. Типография правительства США; Министерство по делам ветеранов США и Министерство обороны США, Вашингтон, округ Колумбия, 2022.
* Национальный институт здравоохранения и ухода за передовыми качествами (NICE). Депрессия у взрослых: лечение и управление. Руководство NICE [NG222]. 29 июня 2022 года. https://www.nice.org.uk/guidance/ng222 (Дата обращения: 15 марта 2023).
* Штайн Г., Бернадт М. Терапия литий-аугментации при трициклической резистентности депрессии. Контролируемое исследование с использованием лития в низких и нормальных дозах. Br J Psychiatry 1993; 162:634.
* Бауэр М, Допфмер С. Аугментация лития при депрессии, устойчивой к лечению: метаанализ исследований с контролируемым плацебо. J Clin Psychopharmacol 1999; 19:427.
* Бауэр М., Форстхофф А., Бетге С., и др. Литий-аугментационная терапия при рефрактерной депрессии — обновление 2002 года. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2003; 253:132.
* Бауэр М, Адли М, Бетге С и др. Терапия литиевой аугментацией при рефрактерной депрессии: клинические данные и нейробиологические механизмы. Can J Psychiatry 2003; 48:440.
* Бшор Т, Бауэр М. Эффективность и механизмы действия аугментации литием при рефрактерной большой депрессии. Curr Pharm Des 2006; 12:2985.
* Бауэр М, Бшор Т, Кунц Д. и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование использования лития для усиления антидепрессантов в дальнейшем лечении униполярной большой депрессии. А.М. Психиатрия, 2000; 157:1429.
* Бшор Т, Бергхёфер А, Стрёле А и др. Как долго должна поддерживаться стратегия литиевого усиления? Годовое наблюдение за плацебо-контролируемым исследованием при униполярной рефрактерной большой депрессии. J Clin Psychopharmacol 2002; 22:427.
* Бауэр М, Линден М, Шааф Б, Вебер Х. Дж. Побочные эффекты и переносимость комбинации флуоксетина/лития по сравнению с флуоксетином. J Clin Psychopharmacol 1996; 16:130.
* Хоули CJ, Loughlin PJ, Quick SJ и др. Эффективность, безопасность и переносимость комбинированного введения лития и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина: обзор современных данных. Исследовательская группа нейронаук Хартфордшира. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15:197.
* Зуски П.М., Бидерман Дж., Розенбаум Дж.Ф. и др. Дополнение низкодозированного карбоната лития при резистентной к лечению депрессии: плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:120.
* lder181" class="nounderline abstract_t">Bauer M, Adli M, Bschor T и др. Новая роль лития в лечении рефрактерных крупных депрессивных эпизодов: усиление антидепрессантов. Нейропсихобиология, 2010; 62:36.
* Khan MC, Wickham EA, Reed JV. Литий против плацебо при острой депрессии: клиническое исследование. Int Clin Psychopharmacol 1987; 2:47.
* Соуза Ф.Г., Гудвин Г.М. Лечение литием и профилактика при униполярной депрессии: мета-анализ. Br J Psychiatry 1991; 158:666.
* Linder J, Fyrö B, Pettersson U, Werner S. Острый антидепрессантный эффект лития связан с колебаниями кальция и магния в плазме. Двойное слепое исследование антидепрессантного эффекта лития и кломипрамина. Acta Psychiatr Scand 1989; 80:27.
* Мендельс Дж., Рэмси Т.А., Дайсон В.Л., Фрейзер А. Литий как антидепрессант. Главная психиатрия, 1979; 36:845.
* Бауэр, М., Кроссли и др. Острые антидепрессивные эффекты лития: от монотерапии до дополняющей терапии при тяжёлой депрессии. В: Литий в нейропсихиатрии, Бауэр и др. (ред.), Informa UK Ltd, Великобритания, 2006. стр. 109.
* Бшор Т, Ур М, Бетге С и др. Острая антидепрессивная эффективность монотерапии литием, а не циталопрамом, зависит от рецидивирующего течения депрессии. J Clin Psychopharmacol 2013; 33:38.
* Дэвис, Дж.М. Поддержание лития при униполярной депрессии. В: Литий в нейропсихиатрии: Комплексное руководство, Бауэр, М., Гроф, П., Мюллер-Эрлингхаузен, Б. (ред.), Informa UK Ltd, 2006. стр. 99.
* Чиприани А., Смит К., Бёрджесс С., и др. Литий против антидепрессантов в долгосрочном лечении униполярного аффективного расстройства. Cochrane Database Syst Revised 2006; :CD003492.
* Американская психиатрическая ассоциация. Практические рекомендации по лечению пациентов с тяжёлым депрессивным расстройством, третье издание. Am J Psychiatry 2010; 167:1.
* Клир А., Парианте К.М., Янг А.Х. и др. Основанные на доказательствах рекомендации по лечению депрессивных расстройств антидепрессантами: пересмотр рекомендаций Британской ассоциации психофармакологии 2008 года. J Psychopharmacol 2015; 29:459.Тема 13506 Версия 22.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Unipolar depression in adults: Treatment with lithium
Author:Michael Gitlin, MD Section Editor:Peter P Roy-Byrne, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Lithium is mainly used to treat bipolar disorder, which is characterized by recurrent episodes of depression, mania, and hypomania. However, lithium is also used as an adjunctive medication in patients who have inadequately responded to an antidepressant for treatment of unipolar depression (ie, depression with no lifetime history of mania or hypomania) [1,2]. In addition, lithium is used as monotherapy to treat acute episodes of unipolar depression and as maintenance treatment to prevent recurrence of unipolar depressive episodes.

Lithium was first used by psychiatrists in the mid-1800s [3]. The first controlled trial of lithium for unipolar depression was in 1968.

This topic reviews the use of lithium as adjunctive treatment and as monotherapy for acute episodes and maintenance treatment of unipolar depression. Treatment-resistant depression and the use of lithium to treat bipolar disorder are discussed separately. (See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults" and  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Lithium'.)

ADD-ON LITHIUM FOR TREATMENT-RESISTANT DEPRESSION —

The most common use of lithium in patients with unipolar depression is to augment an antidepressant that does not adequately treat a depressive syndrome. Lithium or an alternative adjunctive agent is often necessary because remission with antidepressant monotherapy occurs in only 28 to 47 percent of patients, even with an optimal trial [4-6]. It is commonly thought that augmentation is more effective for patients who initially have a partial response to antidepressant monotherapy, compared with patients who do not respond at all, but this is not established [7].

Efficacy — Results from high-quality studies consistently support using add-on lithium for acutely depressed patients who do not fully respond to an antidepressant [8]. As an example, four meta-analyses of randomized trials have compared lithium with placebo as an adjunct to antidepressants in patients with treatment-resistant depression (pooled sample sizes ranging from approximately 250 to 650) [9-12]. Lithium was commonly administered at a dose of 800 or 900 mg/day, in trials that lasted on average three weeks. Results from the meta-analyses included the following:

●Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) was generally three times more likely to occur with adjunctive lithium than placebo (odds ratio 3) [9-11].

●Lithium provided one more response than placebo for every five patients treated with each regimen (number needed to treat of five) [9,12].

●Subgroup analyses found that lithium was efficacious for augmenting either first-generation antidepressants (eg, tricyclics) or second-generation antidepressants (eg, selective serotonin reuptake inhibitors [SSRIs]) [9].

●Tolerability varied across studies, such that discontinuation of treatment due to adverse effects was:

•Comparable with lithium and placebo [9]

•Greater with lithium than placebo (odds ratio 2) [10]

There are no established predictors of response to adjunctive lithium in patients with unipolar depression. One study suggests a more robust response to adjunctive lithium in geriatric versus nongeriatric depressed patients [13]. Although it is generally thought that adjunctive lithium is equally effective with all antidepressants, one small study suggests that lithium is more effective when it is added to venlafaxine, rather than imipramine [14].

Lithium augmentation may reduce the risk of completed suicide in patients with unipolar depression. (See  "Suicidal ideation and behavior in adults", section on 'Pharmacotherapy'.)

Compared directly with other drugs — Only a few head-to-head, randomized trials have compared the efficacy of lithium with other drugs for augmenting an antidepressant that has inadequately treated a depressive syndrome. The limited data suggest that lithium is comparable to T3 (triiodothyronine) or a second antidepressant.

Other medications are used more often than lithium as augmentation, despite the robust evidence supporting adjunctive lithium. A study examined a pharmacy database that included nearly 250,000 patients with unipolar depression and found that more patients received a second antidepressant, an antipsychotic, or an anticonvulsant as augmentation compared with lithium (10.9 versus 7.3 versus 3.7 versus 0.5 percent of all patients) [15]. This may reflect the perception that lithium often causes side effects and long-term toxicity. In addition, clinicians must monitor serum lithium levels, renal function tests, and thyroid function tests. (See  "Renal toxicity of lithium" and  "Lithium and the thyroid".)

Use of second-generation antipsychotics as add-on therapy to treat unipolar, nonpsychotic major depression that is unresponsive to an antidepressant is discussed separately. (See  "Unipolar depression in adults: Treatment with second-generation antipsychotics".)

Triiodothyronine (T3) — Two head-to-head randomized trials found that lithium was comparable to triiodothyronine (T3) for augmenting a tricyclic antidepressant, citalopram, sertraline, bupropion, or venlafaxine in patients with unipolar major depression [16,17]. One trial compared lithium, T3, and placebo in 50 patients who did not respond to desipramine or imipramine and found that response (improvement from baseline on the depression rating scale ≥ 50 percent) occurred in significantly more patients who received adjunctive lithium or T3, compared with placebo (53 and 59 versus 19 percent); there was no significant difference between lithium and T3 [17]. The second trial was open label and compared lithium with T3 in 73 patients who prospectively failed antidepressant monotherapy; there was no significant difference in the proportion of patients who remitted with either adjunctive lithium or T3 (16 versus 25 percent) nor in time to remission [16]. However, withdrawal from treatment because of side effects was significantly greater for patients who received lithium compared with patients who received T3 (23 versus 10 percent).

Use of T3 as add-on therapy to treat unipolar, nonpsychotic major depression that is unresponsive to an antidepressant is discussed separately. (See  "Unipolar depression in adults: Augmentation of antidepressants with thyroid hormone".)

Antidepressants — For patients with unipolar major depression, it is not clear if add-on treatment with lithium is comparable or inferior to add-on treatment with a second antidepressant due to the limited evidence:

●Two head-to-head randomized trials found that low-dose lithium (300 to 600 mg per day) was comparable to low-dose desipramine (25 to 50 mg per day) as augmentation [18,19]. In each trial, patients who had a partial response or no response to eight weeks of treatment with fluoxetine (20 mg per day) were assigned to lithium plus fluoxetine or to desipramine plus fluoxetine for four weeks. The proportion of patients who remitted in the two trials was similar in the groups who received lithium augmentation compared with the groups who received desipramine augmentation (29 and 24 versus 25 and 29 percent). Trials comparing therapeutic doses of these medications have not been conducted.

●A 10-week, open-label randomized trial compared add-on lithium with add-on citalopram in patients (n = 104) who did not respond to initial treatment with imipramine [20]. Lithium target serum levels were 0.6 to 0.8 mEq/L and citalopram was titrated up to 30 mg/day. Remission occurred in fewer patients who received lithium than citalopram than lithium (21 versus 40 percent).

Dose and serum level — We suggest clinicians initially prescribe adjunctive lithium 300 or 600 mg once per day. The dose should be increased every one to five days depending on how well it is tolerated, to an eventual target dose of 600 to 1200 mg per day, or a dose sufficient to achieve 12-hour serum levels of 0.6 to 0.9 mEq/L (0.6 to 0.9 mmol/L) [21-23].

One study compared lithium 750 mg per day versus 250 mg per day as adjunctive treatment in 34 patients with unipolar major depression who did not respond to treatment with a tricyclic antidepressant [24]. Significantly more patients responded (50 percent or more decrease in the depression rating scale score) with 750 mg per day (44 versus 18 percent).

A meta-analysis of nine controlled trials (234 patients) found no evidence for a dose response relationship beyond 800 mg daily [25]. A second meta-analysis of 10 controlled trials (269 patients) found that lithium augmentation was significantly more efficacious compared with placebo, with lithium generally prescribed at a dose of 900 mg/day [8]. Serum levels generally ranged from 0.6 to 1.0 mEq/L (0.6 to 1.0 mmol/L). In a subsequent controlled trial, adjunctive lithium was started at 225 or 450 mg per day for one week and titrated up to a target dose of 900 mg per day; the final mean daily dose was 860 mg and the median serum level was 0.6 mEq/L (0.6 mmol/L) [16].

Duration — We suggest clinicians prescribe adjunctive lithium for at least four weeks before deciding whether it is helpful [14,21]. Remission may occur as soon as one week.

Evidence related to the duration of an adequate trial of add-on lithium includes a review of 27 open-label studies or randomized trials (803 depressed patients, >90 percent unipolar), which estimated that 50 percent of patients responded within two to six weeks of lithium augmentation [26,27]. In a meta-analysis that included 12 randomized trials (n = 541 depressed patients), the mean duration of treatment was four weeks [11]. In one trial, patients with unipolar major depression were treated with adjunctive lithium for up to 14 weeks and a mean of nine weeks [16]. Among the nine patients who eventually remitted:

●Two remitted after 2 weeks of treatment

●Three after 3 to 4 weeks

●One after 5 to 6 weeks

●One after 7 to 12 weeks

●Two after 13 to 14 weeks

Another study found that depression rating scale scores began to decline in week one of treatment with adjunctive lithium and steadily decreased during six weeks of treatment [24].

Patients who respond to lithium augmentation should be maintained on the lithium-antidepressant combination for at least one year [26,28]. The largest controlled trial that examined this issue studied 29 patients with unipolar major depression who initially did not respond to antidepressant monotherapy (primarily tricyclics), but subsequently remitted with adjunctive lithium [29]. All patients then continued their antidepressant and were randomly assigned to continue adjunctive lithium or to receive placebo for four months. Relapse occurred in significantly fewer patients who received lithium compared with placebo (0 versus 46 percent). Afterwards, the 14 patients who had received lithium plus an antidepressant were tapered off all their medication, which led to recurrence of depression in five patients during six months of follow-up [30].

Contraindications — Lithium is contraindicated in patients with:

●Significant renal impairment

●Sodium depletion

●Dehydration

●Significant cardiovascular disease

Contraindications and precautions are discussed in greater detail elsewhere. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Lithium'.)

Drug interactions — Lithium interacts with many drugs. Medications that decrease renal lithium excretion and are particularly prone to increase serum levels with possible toxicity are:

●Thiazide diuretics

●Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

●Angiotensin converting enzyme inhibitors

Drug interactions with lithium are discussed in greater depth elsewhere. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Lithium'.)

Laboratory monitoring — Clinicians must monitor serum lithium levels, renal function tests, and thyroid function tests. Laboratory monitoring is discussed elsewhere. (See  "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects", section on 'Laboratory tests and monitoring'.)

Side effects with lithium augmentation — The combination of lithium and an antidepressant is often well tolerated. Although most controlled studies have examined lithium augmentation of tricyclic antidepressants, there is more information available about side effects that occur during lithium augmentation of an SSRI.

Acute side effects of lithium augmentation are reviewed here. Side effects of lithium monotherapy and longer-term toxicity are discussed elsewhere. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Lithium' and  "Renal toxicity of lithium" and  "Lithium and the thyroid".)

Added onto selective serotonin reuptake inhibitors — An observational study compared 110 patients receiving fluoxetine monotherapy with a matched group of 110 patients receiving fluoxetine plus lithium and found no significant differences in the number and type of adverse events during seven weeks of treatment [31]. In addition, a review of reports with a total of 503 patients, who were treated with lithium plus an SSRI, found none of the patients suffered a serious or life-threatening adverse event [32]. The side effects that occur most frequently during lithium augmentation of an SSRI are [18,31,32]:

●Gastrointestinal distress (nausea, diarrhea)

●Sedation

●Tremor

●Anxiety and nervousness

●Insomnia

●Headache

●Dry mouth

Added onto tricyclic and tetracyclic drugs — The side effects that occur most frequently during lithium augmentation of a cyclic antidepressant are [33]:

●Nausea

●Tremor

●Polyuria

●Dry mouth

Mechanism of action — The benefit of lithium augmentation for treating unipolar major depression may be due to synergy between lithium and the antidepressant, or to the antidepressant effect of lithium itself [34]. In either case, the mechanism of action is unclear. Most hypotheses suggest lithium enhances serotonergic function [28]. Pharmacogenetic studies suggest that several single nucleotide polymorphisms are involved [34].

LITHIUM MONOTHERAPY FOR ACUTE DEPRESSION —

Lithium monotherapy may effectively treat acute unipolar depression, but there is far less evidence than there is for antidepressants [35-37]. We do not use lithium as first-, second-, or third-line treatment for acute unipolar depression. When lithium is used to treat acute depression, we suggest it be prescribed to achieve a serum level of 0.6 to 1.2 mEq/L (0.6 to 1.2 mmol/L) based upon our clinical experience.

Evidence supporting the use of lithium for acute unipolar depression includes the following:

●A six-week controlled trial assigned 27 patients with major depression to lithium or placebo. Fewer patients who received lithium withdrew from the study as treatment failures and among patients who remained in the study, depression rating scale scores were lower at weeks four and five in patients who received lithium compared with patients who received placebo [35].

●A meta-analysis of four controlled studies, in which 148 patients were treated for three weeks with either lithium at a serum level of 0.4 to 1.5 mEq/L (0.4 to 1.5 mmol/L) or with an antidepressant, found a moderate clinical effect favoring lithium [36]. A subsequent randomized trial compared lithium with clomipramine in patients with depression and found that efficacy was comparable [37]. However, the lack of a placebo arm makes it more difficult to interpret the treatment effects observed in these studies. In addition, no randomized trials have compared lithium with selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, mirtazapine, or bupropion for treating acute unipolar depression.

There are no established predictors for lithium’s acute antidepressant effect. Lithium may be more effective for bipolar depression compared with unipolar depression, thus, a family history of bipolar depression may possibly predict a better outcome for lithium’s efficacy in acute unipolar depression [38,39].

However, the recurrent or cyclical nature of the mood disorder may be associated with a positive response to lithium, rather than polarity. In a prospective observational study of 30 patients with acute unipolar major depression who were treated for four weeks, response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients with a recurrent episode than patients with a first lifetime episode (15 of 22 versus 0 of 8 patients [68 versus 0 percent]) [40].

LITHIUM MONOTHERAPY AS MAINTENANCE TREATMENT —

Lithium prevents recurrence of unipolar depression.

Three meta-analyses of randomized trials have established that lithium monotherapy is more efficacious than placebo as maintenance treatment:

●One meta-analysis of eight trials (263 patients with unipolar depression) found that recurrence of depression occurred in fewer patients who received lithium compared with patients who received placebo (34 versus 67 percent) [36].

●A subsequent meta-analysis of a nine trials (229 patients with unipolar depression) also found that recurrence of depression occurred in fewer patients who received lithium compared with patients who received placebo (36 versus 75 percent) [41].

●In the third meta-analysis, which included seven trials that lasted 15 to 112 weeks (n = 233 patients with unipolar major depression), the likelihood of remaining euthymic was greater with lithium than placebo (odds ratio 4.5, 95% CI 1.4-14.5) [11].

Three meta-analyses have compared the efficacy of lithium monotherapy with an antidepressant as maintenance treatment:

●One meta-analysis of seven randomized trials (298 patients with unipolar depression) found that recurrence of depression occurred in a similar number of patients who received lithium compared with patients who received a tricyclic antidepressant (48 versus 56 percent) [36].

●A subsequent meta-analysis of eight trials (475 patients, the large majority had unipolar depression) also compared the efficacy of lithium with antidepressants in preventing recurrence [42]. One analysis that defined recurrence as admission to the hospital (three studies with 152 patients) found recurrence of depression occurred in significantly fewer patients who received lithium compared with patients who received an antidepressant (7 versus 22 percent). Analyses that used different definitions of recurrence found that the rate of recurrence was comparable for patients who received lithium and patients who received an antidepressant. In addition, there were no significant differences between lithium and antidepressants in the overall drop-out rate (as a proxy measure of overall acceptability of treatment), drop-out due to side effects, and number of patients who reported at least one side effect. The lack of a placebo arm makes it more difficult to interpret the treatment effects observed in these studies.

●In the third meta-analysis, which included five trials that lasted 56 to 130 weeks (n = 224 patients with unipolar major depression), the likelihood of remaining euthymic was comparable in patients who received lithium or antidepressants (odds ratio 2.2, 95% CI 0.7-7.1) [11].

Using lithium to prevent recurrence of unipolar depression is consistent with the American Psychiatric Association Practice Guidelines for Major Depressive Disorder [43] and treatment guidelines from the British Association for Psychopharmacology [44].

Based upon the serum levels used in randomized trials and our clinical experience, we suggest clinicians prescribe lithium to achieve a serum level of 0.6 to 1.2 mEq/L (0.6 to 1.2 mmol/L). There are no established factors that predict response to maintenance treatment with lithium monotherapy.

PREVENTING SUICIDE —

Lithium may reduce the risk of suicide in patients with mood disorders, including recurrent unipolar major depression. (See  "Suicidal ideation and behavior in adults", section on 'Pharmacotherapy'.)

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Depressive disorders".)

SUMMARY

●**Add-on ****lithium**** for treatment-resistant depression** – Lithium is superior to placebo as augmentation for an antidepressant that does not adequately treat a depressive syndrome. Clinicians should initially prescribe adjunctive lithium 300 mg per day or 300 mg twice per day. The dose should be increased every one or two days depending on how well it is tolerated, to an eventual target dose of 900 mg per day, or a dose to achieve 12-hour serum levels of 0.6 to 0.9 mEq/L (0.6 to 0.9 mmol/L).

Only a few controlled trials have compared the efficacy of lithium with other drugs for augmenting an antidepressant that has inadequately treated a depressive syndrome, but the limited data suggest that lithium is comparable to T3 (triiodothyronine) or a second antidepressant. (See 'Add-on lithium for treatment-resistant depression' above.)

●**Lithium**** monotherapy**

•**Acute depression** – Lithium monotherapy may effectively treat acute unipolar depression, but the evidence is limited. (See 'Lithium monotherapy for acute depression' above.)

•**Maintenance treatment** – Lithium monotherapy prevents recurrent episodes of unipolar depression. Lithium maintenance treatment generally requires a serum level of 0.6 to 1.2 mEq/L (0.6 to 1.2 mmol/L). (See 'Lithium monotherapy as maintenance treatment' above.)

●**Preventing suicide** – Lithium may reduce the risk of suicide in patients with recurrent unipolar major depression. (See  "Suicidal ideation and behavior in adults", section on 'Pharmacotherapy'.)

# REFERENCES

* Dé Montigny C, Grunberg F, Mayer A, Deschenes JP. Lithium induces rapid relief of depression in tricyclic antidepressant drug non-responders. Br J Psychiatry 1981; 138:252.
* Lam RW, Kennedy SH, Adams C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can J Psychiatry 2024; 69:641.
* Shorter E. The history of lithium therapy. Bipolar Disord 2009; 11 Suppl 2:4.
* Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163:28.
* Thase ME, Haight BR, Richard N, et al. Remission rates following antidepressant therapy with bupropion or selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of original data from 7 randomized controlled trials. J Clin Psychiatry 2005; 66:974.
* Thase ME, Nierenberg AA, Vrijland P, et al. Remission with mirtazapine and selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of individual patient data from 15 controlled trials of acute phase treatment of major depression. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25:189.
* Hirschfeld RM, Montgomery SA, Aguglia E, et al. Partial response and nonresponse to antidepressant therapy: current approaches and treatment options. J Clin Psychiatry 2002; 63:826.
* Crossley NA, Bauer M. Acceleration and augmentation of antidepressants with lithium for depressive disorders: two meta-analyses of randomized, placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 2007; 68:935.
* Nelson JC, Baumann P, Delucchi K, et al. A systematic review and meta-analysis of lithium augmentation of tricyclic and second generation antidepressants in major depression. J Affect Disord 2014; 168:269.
* Zhou X, Ravindran AV, Qin B, et al. Comparative efficacy, acceptability, and tolerability of augmentation agents in treatment-resistant depression: systematic review and network meta-analysis. J Clin Psychiatry 2015; 76:e487.
* Undurraga J, Sim K, Tondo L, et al. Lithium treatment for unipolar major depressive disorder: Systematic review. J Psychopharmacol 2019; 33:167.
* Vázquez GH, Bahji A, Undurraga J, et al. Efficacy and Tolerability of Combination Treatments for Major Depression: Antidepressants plus Second-Generation Antipsychotics vs. Esketamine vs. Lithium. J Psychopharmacol 2021; 35:890.
* Buspavanich P, Behr J, Stamm T, et al. Treatment response of lithium augmentation in geriatric compared to non-geriatric patients with treatment-resistant depression. J Affect Disord 2019; 251:136.
* Vermeiden M, Kamperman AM, Hoogendijk WJG, et al. A randomized clinical trial comparing two two-phase treatment strategies for in-patients with severe depression. Acta Psychiatr Scand 2017; 136:118.
* Valenstein M, McCarthy JF, Austin KL, et al. What happened to lithium? Antidepressant augmentation in clinical settings. Am J Psychiatry 2006; 163:1219.
* Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH, et al. A comparison of lithium and T(3) augmentation following two failed medication treatments for depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1519.
* Joffe RT, Singer W, Levitt AJ, MacDonald C. A placebo-controlled comparison of lithium and triiodothyronine augmentation of tricyclic antidepressants in unipolar refractory depression. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:387.
* Fava M, Alpert J, Nierenberg A, et al. Double-blind study of high-dose fluoxetine versus lithium or desipramine augmentation of fluoxetine in partial responders and nonresponders to fluoxetine. J Clin Psychopharmacol 2002; 22:379.
* Fava M, Rosenbaum JF, McGrath PJ, et al. Lithium and tricyclic augmentation of fluoxetine treatment for resistant major depression: a double-blind, controlled study. Am J Psychiatry 1994; 151:1372.
* Navarro V, Boulahfa I, Obach A, et al. Lithium Augmentation Versus Citalopram Combination in Imipramine-Resistant Major Depression: A 10-Week Randomized Open-Label Study. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:254.
* Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological Treatments. Can J Psychiatry 2016; 61:540.
* Management of Major Depressive Disorder Work Group. VA/DoD Clinical Practice Guideline: Management of Major Depressive Disorder. US Government Printing Office; US Department of Veterans Affairs and US Department of Defense, Washington, DC 2022.
* National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in adults: treatment and management. NICE guideline [NG222]. June 29, 2022. https://www.nice.org.uk/guidance/ng222 (Accessed on March 15, 2023).
* Stein G, Bernadt M. Lithium augmentation therapy in tricyclic-resistant depression. A controlled trial using lithium in low and normal doses. Br J Psychiatry 1993; 162:634.
* Bauer M, Dopfmer S. Lithium augmentation in treatment-resistant depression: meta-analysis of placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol 1999; 19:427.
* Bauer M, Forsthoff A, Baethge C, et al. Lithium augmentation therapy in refractory depression-update 2002. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2003; 253:132.
* Bauer M, Adli M, Baethge C, et al. Lithium augmentation therapy in refractory depression: clinical evidence and neurobiological mechanisms. Can J Psychiatry 2003; 48:440.
* Bschor T, Bauer M. Efficacy and mechanisms of action of lithium augmentation in refractory major depression. Curr Pharm Des 2006; 12:2985.
* Bauer M, Bschor T, Kunz D, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of the use of lithium to augment antidepressant medication in continuation treatment of unipolar major depression. Am J Psychiatry 2000; 157:1429.
* Bschor T, Berghöfer A, Ströhle A, et al. How long should the lithium augmentation strategy be maintained? A 1-year follow-up of a placebo-controlled study in unipolar refractory major depression. J Clin Psychopharmacol 2002; 22:427.
* Bauer M, Linden M, Schaaf B, Weber HJ. Adverse events and tolerability of the combination of fluoxetine/lithium compared with fluoxetine. J Clin Psychopharmacol 1996; 16:130.
* Hawley CJ, Loughlin PJ, Quick SJ, et al. Efficacy, safety and tolerability of combined administration of lithium and selective serotonin reuptake inhibitors: a review of the current evidence. Hertfordshire Neuroscience Research Group. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15:197.
* Zusky PM, Biederman J, Rosenbaum JF, et al. Adjunct low dose lithium carbonate in treatment-resistant depression: a placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:120.
* Bauer M, Adli M, Bschor T, et al. Lithium's emerging role in the treatment of refractory major depressive episodes: augmentation of antidepressants. Neuropsychobiology 2010; 62:36.
* Khan MC, Wickham EA, Reed JV. Lithium versus placebo in acute depression: a clinical trial. Int Clin Psychopharmacol 1987; 2:47.
* Souza FG, Goodwin GM. Lithium treatment and prophylaxis in unipolar depression: a meta-analysis. Br J Psychiatry 1991; 158:666.
* Linder J, Fyrö B, Pettersson U, Werner S. Acute antidepressant effect of lithium is associated with fluctuation of calcium and magnesium in plasma. A double-blind study on the antidepressant effect of lithium and clomipramine. Acta Psychiatr Scand 1989; 80:27.
* Mendels J, Ramsey TA, Dyson WL, Frazer A. Lithium as an antidepressant. Arch Gen Psychiatry 1979; 36:845.
* Bauer, M, Crossley, et al. The acute antidepressive effects of lithium: from monotherapy to augmentation therapy in major depression. In: Lithium in Neuropsychiatry, Bauer, et al (Eds), Informa UK Ltd, United Kingdom 2006. p.109.
* Bschor T, Uhr M, Baethge C, et al. Acute antidepressive efficacy of lithium monotherapy, not citalopram, depends on recurrent course of depression. J Clin Psychopharmacol 2013; 33:38.
* Davis, JM. Lithium maintenance of unipolar depression. In: Lithium in Neuropsychiatry: The Comprehensive Guide, Bauer, M, Grof, P, Muller-Oerlinghausen, B (Eds), Informa UK Ltd, 2006. p.99.
* Cipriani A, Smith K, Burgess S, et al. Lithium versus antidepressants in the long-term treatment of unipolar affective disorder. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD003492.
* American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with major depressive disorder, third edition. Am J Psychiatry 2010; 167:1.
* Cleare A, Pariante CM, Young AH, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2015; 29:459.Topic 13506 Version 22.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Точка зрения пациента — синдром тяжелых беспокойных но]]

  - [[Депрессия у взрослых, проходящих поддерживающий диализ]]